1418 yılından sonra yeniden başlayan Dulkadirli-Memlük mücadelesi Osmanlıların da devreye girmesiyle farklı bir safhaya büründü ve Antep'i de etkiledi.1467 doğrudan Memlüklerle savaşa girişerek önce Şam Naibi Berdi Bey kumandasındaki orduyu Turnadağ eteklerinde yenen Dulkadirli Beyi Şehsuvar Bey, Memlük Sultanı Kayıtbay ın EmirCanıbek kulaksız idaresindeki ordusunu da Antep yakınlarında bozguna uğrattı.(30 Mayıs 1468) ve Antep dahil Halep e kadar olan yer- leri kontrolü altına aldı. Ancak az sonra Emir Yeşbek kumandasındaki bir Memlük ordusuna Antep yakınlarındaki savaşta yenildi. Bunun üzerine Antep yeniden Memlük Sultanlığı idaresine girdi.

Alaüddevle nin Beğliği sırasında ise Antep Dulkadir oğullarının hakimiyetinde bulunuyordu Dulkadiroğullarının çok önem verdiği bu şehir daha önce olduğu gibi Alaüddevle Bey tarafından da imar edildi. Alaüddevle burada kendi adıyla anılan bir cami ile bir maslak (Büyük su haznesi) yaptırdı. .Bunların masrafları için vakıflar kurdu. Dulkadir Beyliği Osmanlı himayesi altında Şehsüvaroğlu Ali Beyin idaresine verilirken memlük ler bu fırsattan faydalanarak Antep şehrini tekrar işgal ettiler.

Yavuz Sultan Selim in İran seferi sırasında ve sonrasında Memlük Sultanı Kansu nun Şah İsmail i desteklemesi,Memlük teabası sünni halkın memnuniyetsizliğine sebep oldu. Yavuz Sultan Selim bu hususta geniş bir propadandaya girişerek sünnileri Osmanlılar tarafına davet etti Şam ve Halep Naibleri yanın- da Antep Naibi de bu davete olumlu cevap verdi. Nitekim Osmanlı ordusu Memlük topraklarına doğru ilerleyerek Behisni üzerinden gelip Antep yakınlarındaki Merbüzan suyu kenarında ordugah kurduğu sırada Memlükler in Antep Naibi Yunus Bey Osmanlı hizmetine girdi. Yavuz Sultan Selim 20 Ağustos 1516 da Antep e gelerek üç gün konakladı. Bu suretle Antep Şehri Osmanlı Devletine katılmış oldu.

Osmanlı idaresi sırasında Gaziantepte önemli bir olay meydana gelmemiştir. Yalnız diğer Anadolu şehirleri gibi burasıda XVII. yüzyıldan itibaren zaman zaman Celali saldırılarına uğramıştır. Yöredeki bazı nüfuzlu şahsiyetler ve mütegallibenin et- kisi altına girdi. Şehir Haziran 1839 da kısa bir süre için Mısır Valisi Mehmet Ali Paşa kuvvetleri tarafından işgal edildi.