Türklerin Anadoluya yönelik harekatları sırasında Türkmenlerden meydana gelen ordusuyla Afşin Fırat'ı geçerek Antep in kuzeybatısındaki Karadağ da karargah kurup geniş fetih harekatına başladı. Ve 1067 de kuvvetleriyle önce Antep ve Raban ı (günümüzde Araban ) aldı,sonra Antakya Dukalığı arazisine girdi. Pek çok ganimet ve esir topladı. Afşin bu fetihleriyle Suriye bölgesinde Türk hakimiyetini kesinleştirdi.

Alparslan dan sonra fetihlere girişen Süleyman Şah 1084 yılında Antakyayı yeniden aldı,bu suretle Halep ve civarıyla Antep kendiliğinden Süleyman Şahın idaresine girdi. Nitekim Haçlılar Suriye ye geldiklerinde Antep bölgesi Suriye Selçuklularının idaresinde bulunuyordu. Haçlı kuvvetlerinin Bu bölgeye yerleşmesiyle Antep önce 1098 yılında Urfa Kontluğunu kuran Bovdovin de Bovlogne a daha sonra Maraş Kontlu ğuna tabi oldu.

Haçlılar zamanında Antep ve Telbaşir bölgenin önemli müstahkem mevkileriydi. Haçlı seferleri şiddetini kaybedince I. Mesud un damadı olan Atabeg Nureddin Mahmut Zengi 1149 yılında düzenlediği bir seferle Antep,Telbaşir ve Azaz ı geri aldı ise de kuvvetleri mağlup oldu. Bunun üzerine Sultan Mesud, oğlu Kılıçarslan la beraber kuzey Suriye ye sefer yaptı ve Maraş ı kuşatarak aldı;ordusu Telbaşir önünde Jocelin kuvvetleriyle karşılaştı,fakat Franklar savaşa cesaret edemediler Bundan sonra Sultan Mesud Kılıçarslan la beraber 1150 yılında Haçlıların işgalinde bulunan Göksün,Behisni,Göynük,Ra ban ve Antep şehir ve kalelerini zaptetti. I.Mesud un ölümü üzerine (1155)Atabeğ Nureddin Mahmut Zengi Antep ve Ra ban ı Selçuklulardan aldı. II.Kılıçarslan Nureddin den adı geçen şehirleri iade etmesini istediyse de Nureddin bunu reddederek saldırısını sürdürdü. Bunun üzerine Kılıçarslan 1157 yılında kuvvetli bir orduyla gelerek Antep i kuşattı;surlarını tahrip ederek şehri ele geçirdi. NureddinMahmut ise Halep e çekilmek zorunda kaldı. Ardından Selçuklu Sultanı İzzeddin I.Keykavus Halep emirliği topraklarını isteyerek Samsat Emiri olan Eyyubi Meliki el Melikül Efdal ile birlikte hareket edip 1218 yılında Antep i aldı. Ancak El-Melikül Efdal ın ihaneti üzerine ordusu bozguna uğrayınca Antep yine Halep Emirliğinde kaldı.

Bütün Anadoluyu sarsan Moğol istilası önce bu bölgede etkili oldu.1259 da Hülagü Suriye seferine çıkıp Halep i alınca Boycu Noyan ın 1258 de başlattığı harekat tamam landı Ve Antep bölgesi Moğolların eline geçti. Ancak az sonra Memlük Sultanı Kutuz Moğollarla mücadeleye girişerek 1260 yılında Aynicalüt ta onları yendi. Böylece Halep ve Antep bölgesi Memlüklu nüfuzu altına girdi. Moğolları tamamen kuzey Suriye den uzaklaştırmak isteyen I.Baybars 1277 de Antep ten geçerek Elbistan Ovasında Muinüddin Süleyman Pervane idare- sindeki Selçuklu-Moğol ordusunu mağlup ederek Kuzey Suriye yi Moğol baskısından kurtardı.

Bundan sonra Antep ve bölgesi Memlük Sultanlığı ile Maraş ve Elbistan a hakim olan Dulkadiroğulları arasında ihtilaf söz konusu oldu. Dulkadir Beyliği nin Kurucusu olan Zeynüddin Karaca Bey Dulkadir Ulusunu bir beğlik haline getirmiş, aynı zamanda Bozoklar ın ve Halep Türk- menlerinin de reisi olmuştu. Antep ve çevresi ise daha fazla Dulkadirli Türkmenleri ile meskundu. Bu yüzyılda Dulkadirli-Memluk çatışmaları bölgeyi derinden etkiledi. Mücadeleler sırasında Atabeğ Berkuk 1381 Temmuzunda büyük bir orduyu Dulkadirliler üzerine sevketti. Tarihçi Bedreddin el- Ayni nin Antep e gelişini gördüğü bu ordunun Dulkadirli Halil Beyin küçük kardeşi Suli Bey in (Selvi?) idare ettiği kuvvetleri yenmesiyle Antep ve Halep in kuzey bölgesi Memlük idaresine geçti. Ancak Suli Bey mücadeleyi sürdürdü. Malatya Naibi Mintaş ile de yakın ilişkiler kurup güç ve nüfuz kazandıktan sonra kuvvet leriyl Antep e gelerek burayı yağmaladı, ve kardeşi Osman Bey i iç kalenin muhasarası için görevlendirdi. Bir ay kadar süren kuşatmada şehre ve halkına çok zarar veren Osman Bey kaleyi zaptedemeyince kuvvetlerini çekip Maraş a gitti.

Bundan bir müddet sonra 792 Şevvalin de (Eylül 1390) Suli Bey ve Mintaş orduları ile Maraş tan gelip Antep i işgal ederek kaleyi kuşattı- lar Bu arada kardeşi Şahabettin Ahmet ile beraber kalede mahsur kalan Bedreddin el-Ayni kuşatmayı anlatırken Antep halkının uğradığı zulüm ve eziyetlerden kendisinin geçirdiği tehlikelerden söz etmektedir. Antep şehrinin işgali ve kuşatması sürerken Halep Valisi Kara Demirtaş ın ordusu ile buraya doğru geldiği duyulunca Suli Bey ve Mintaş muhasarayı kaldırıp Maraş a çekildiler.

Dulkadiroğulları ile Memlüklar arasında kuzey Suriye üzerindeki hakimiyet mücadelesi devam ederken Timur da Ordusu ile Güneydoğu Anadolu ya gelerek Mardin i kuşattı,ve Diyarbekir i zaptetti 1400 de önce Behisni yi ele geçirip Antepe Yöneldi .Şehri zaptederek kaleyi muhasara altına aldı. Timur un yanında seferlerine iştirak eden Nizameddin Şami nin Zafer Namesinde şehrin zaptından sonra bir kısım halkın bağışlandığı ancak çoğunun kılıçtan geçirildiği, binaların ,evlerin yıkılıp yerle bir edildiği belirtilir Ayrıca Antep Kalesini uzun uzadıya tarif ve tasvir eden Şami kalenin çok sağlam olduğunu da yazar.

Timur istilasının ardından tekrar Memlük idaresine geçen şehir ve yöresi 1418 yılında yeni bir saldırıya uğradı. Akkoyunlu Beyi Karayülük Osman Bey Karakoyunlu topraklarına girerek Mardin i kuşatıp civarını yağmalamış, Kara Yusuf un üzerine gelmesiyle de kaçarak Memlük topraklarına girip Halep e sığınmış, onu takip eden Karakoyunlu kuvvetlerinden Kara Yusufun oğlu Pir Budak ın idaresindeki bir kısım askerler Antep üzerine yürümüşlerdi. Bu harekat duyulunca Antep Naibi ve halkının bir kısmı şehri terkedip kaçtı. Kara Yusuf un Memlük sınırlarına girip Antep yöresine gelmesi Kahire de telaş ve endişeye yol açtı. Karayülükün durumunu öğrenmek için Halepe kadar yaklaşan bir Karakoyunlu birliğini mağlup eden Halep Naibi Yeşbek alınan esirlerden Kara Yusuf un Antep şehrinde olduğunu öğrendi. Kara Yusuf askerlerinin bu yenilgisi üzerine Yeşbek e gön- derdiği mektupta Karayülük ü cezalandırmak için Memlük topraklarına girdiğini belirterek Antep e gelmiş olduğu için özür di- ledi. Bir müddet sonra da Memlük topraklarından ayrıldı. Fakat giderken Antep in çarşı ve pazarlarını yaktığı gibi şehri de askerlerine yağma ettirdi, ayrıca Antep halkından da 100.000 dirhemle kırk at aldı.