MÖ 1800-1200 yıllarına kadar hüküm süren Hitit Devletinin sınırları Dülük ve çevresini de içine almaktaydı.Bölge daha sonra Suriyenin kuzeyinde kurulan Hitit Şehir Devletlerinin ardından da Asurluların hakimiyetine girdi. MÖ 613-612 yıllarında Medya Kralı Kiyaksar ın Asurluları mağlup edip Ninevayı (Ninova) almasıyla Dülük Bölgesi İran da saltanat değişikliğine rağmen uzun müddet yine İranlıların nüfuz sahasında kaldı. MÖ 334 de Asya seferine çıkan Büyük İskender Issus savaşını kazanıp Dülük ve bölgesini sınırlarına kattı.

MÖ 190 yıllarında Dülük te Roma MS 395ten itibaren de Bizanslılar hakim oldular. Bizans hakimiyeti sırasında Dülük ve yöresi Arap Sınır Bölgesinde önemli bir mevki teşkil etmekteydi. Uzun süre Arap ve Bizanslılar arasında mücadeleler devam etti. Muhtemelen bu mücadeleler sırasında bir kale inşa edilmiş ve burası Antep adıyla anılan yerin ilk çekirdeği olmuştur. Nitekim Süryani Yeşva Vekayı namesinde Selefki Takvimiyle 800 yılında meydana gelen bir depremin Urfa,Diyarbekir ve Akka yı içine alan bölgede büyük tahribat Yaptığını, hatta Fırat Nehrinin bazı kollarının sularının kuruduğunu kaydetmektedir. MS 499 yılına rastlayan bu depremde Dülük Kalesi ve çevresininde tahrip olduğu kabul edilebilir.Bu sebeple Bizansın önemli mevkideki kalenin yıkılması yeni bir kalenin yapılmasını gerektirmiş ve I.Justinianos döneminde (527-565)Antep Kalesi inşa edilmiş olmalıdırAncak buranın Antep adıyla ne zaman anıldığı bilinmemektedir.