Gaziantep, Karayolu bağlantisi ile, Osmaniye üzerinden Adana'ya ve Mersin'e, Birecik köprüsü üzerinden Şanlıurfaya, Narlı üzerinden Kahramanmaraşa, Fevzipaşa üzerinden Antakyaya, Kilis üzerinden Halep'e (Suriye), Kilis'ten ayrılan bir yolla Hassa üzerinden yine Antakya'ya ve Besni üzerinden Adıyaman'a bağIanmaktadir.Bu yollarla önemli bir kavşak oluşturan Gaziantep, karayolu ulaşımı yönünden bir düğüm noktası gibidir.

Yeni açılan Gaziantep Otogarı 85.000 m2 alan üzerine yapılmış olup şehrin karayolu ulaşımı buradan yapılmaktadır. Otogarda aynı anda 68 otobüs kalkabilmektedir.30.000 m2 otopark,25.000 m2 yeşil alan vardır. Otogarda 30 adet bilet satış ofisi, 26 adet işyeri (Lokanta,Fast Food,Büfe,Tatlıcı v.b.), Banka, PTT,  Zabıta, Sağlık ocağı, Mescit, Çocuk Bakım odası, Emanet, Danışma mevcuttur.

Gaziantepten bazı merkezlere mesafeler

* Gaziantep-Ankara: 673 km

* Gaziantep-İstanbul: 1126 km

* Gaziantep-İzmir: 1102 km

* Gaziantep-Antalya: 764 km

* Gaziantep-Trabzon: 847 km

* Gaziantep-Adana: 210 km

* Gaziantep-Mersim: 275 km (Mersin limanı)

* Gaziantep-İskenderun: 137 km (İskenderun limanı)

* Gaziantep-Öncüpınar: 74 km (Suriye sınırı)

* Gaziantep-Habur: 516 km (Iraksınırı)

* Gaziantep-Sarp: 928 km (Gürcistan sınırı)

* Gaziantep-Karaköy: 796 km (İran sınırı)

* Gaziantep-Gürbulak: 889 km (İran sınırı)